{"id":5514,"date":"2020-10-07T07:35:48","date_gmt":"2020-10-07T07:35:48","guid":{"rendered":"https:\/\/www.cientificos.pe\/?p=5514"},"modified":"2021-03-02T21:52:34","modified_gmt":"2021-03-02T21:52:34","slug":"desmitificando-a-las-ciencias-basicas-en-el-descubrimiento-de-farmacos-que-es-la-quimica-medicinal","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.cientificos.pe\/?p=5514","title":{"rendered":"Desmitificando a las ciencias b\u00e1sicas en el descubrimiento de f\u00e1rmacos: \u00bfQu\u00e9 es la qu\u00edmica medicinal?"},"content":{"rendered":"

\"\"Resumen: <\/strong>En este art\u00edculo se describir\u00e1 brevemente el proceso multidisciplinario del descubrimiento de f\u00e1rmacos y la importancia de la qu\u00edmica medicinal en la optimizaci\u00f3n de compuestos bioactivos. El objetivo es mostrar lo meticuloso que puede ser desarrollar un f\u00e1rmaco y desmitificar a la qu\u00edmica mostr\u00e1ndola en una de las aplicaciones m\u00e1s comentadas y utilizadas por la coyuntura actual en la b\u00fasqueda de nuevos medicamentos.<\/h3>\n

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El ser humano ha demostrado a lo largo de la historia su capacidad de sobrevivencia y adaptaci\u00f3n a cambios y desaf\u00edos. Cuando se ha enfrentado a enfermedades desconocidas, ha utilizado su inteligencia y creatividad para encontrar soluciones y mitigar esos males observando a la naturaleza y adaptando los recursos de su entorno a su favor. Antiguamente, eran utilizadas plantas medicinales para el tratamiento de enfermedades basadas en la observaci\u00f3n de su uso, claro ejemplo es el de Per\u00fa donde esta pr\u00e1ctica se ha ejecutado y sostenido a lo largo de los a\u00f1os. Sin embargo, el avance cient\u00edfico y tecnol\u00f3gico ha cambiado el panorama cuando se habla de medicamentos. No hablamos s\u00f3lo de eficacia, sino tambi\u00e9n seguridad, por ello la creaci\u00f3n de agencias reguladoras que protejan al potencial p\u00fablico de consumo se volvi\u00f3 inminente y necesario. Antes de comenzar este relato es muy importante diferenciar a los f\u00e1rmacos de los medicamentos. T\u00e9cnicamente hablando, se denomina f\u00e1rmaco al principio activo del medicamento, es decir, una sustancia qu\u00edmica o biol\u00f3gica con estructura conocida y responsable del efecto terap\u00e9utico.\u00a0 Mientras que el t\u00e9rmino medicamento se refiere a la mezcla del f\u00e1rmaco con excipientes, estos \u00faltimos son aditivos del f\u00e1rmaco que buscan estabilizar, vehiculizar, modificar propiedades organol\u00e9pticas, mejorar biodisponibilidad entre otras propiedades.<\/p>\n

A comienzos del siglo XX, Estados Unidos estaba inmerso en propagandas de medicamentos ineficientes y peligrosos donde el p\u00fablico no sab\u00eda lo que consum\u00eda. En 1906 se aprob\u00f3 el acta \u201cPure Food and Drugs Act\u201d<\/em> marcando el inicio para la creaci\u00f3n de la entidad que ahora conocemos con el nombre de FDA (del ingl\u00e9s Food and Drug Administration<\/em>). Sin embargo, en la etapa inicial esta entidad no ten\u00eda autoridad para sacar del mercado diversos productos ofrecidos como \u201cmedicamentos milagrosos\u201d. Mediante una fuerte presi\u00f3n medi\u00e1tica, en el a\u00f1o 1933 se expuso una lista de 100 productos peligrosos que esa instituci\u00f3n no pod\u00eda sacar del mercado, hecho que qued\u00f3 documentado en 1936 en un libro de Ruth de Forest Lamb, directora de educaci\u00f3n de la instituci\u00f3n en esa \u00e9poca (Figura 1 y 2). Posteriormente en 1938 se firm\u00f3 el acta \u201cThe Federal Food, Drug, and Cosmetic Act\u201d<\/em> donde se estableci\u00f3 que los productos farmac\u00e9uticos y cosm\u00e9ticos deben pasar por un proceso de control y etiquetado adecuado, colocando a la FDA como ente regulador para asegurar que los f\u00e1rmacos presenten eficacia y seguridad antes de salir al mercado.<\/p>\n

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Figura 1. Tanlac, una mezcla de vino, glicerina y hierbas amargas que fue comercializado como un \u201cpurificador del sistema\u201d, laxante y para tratamiento de catarro. De acuerdo con la FDA, su \u00e9xito radic\u00f3 en la amplia publicidad utilizada y testimonios falsos para enga\u00f1ar a los consumidores. Foto original de Ref. 2 donde consta una larga lista de productos enga\u00f1osos comercializados en los inicios del siglo XX en los Estados Unidos.<\/figcaption><\/figure>\n
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Figura 2. Se afirmaba que el Radithor\u00a0 trataba la impotencia entre otras enfermedades. Apareci\u00f3 en los titulares tras la noticia de la muerte por envenenamiento por radio de Eben Byers, atleta que consumi\u00f3 por a\u00f1os este producto. Foto original de Ref. 2.<\/figcaption><\/figure>\n

Estos hechos hist\u00f3ricos nos llevan a comprender por que con el pasar de los a\u00f1os las exigencias de aprobaci\u00f3n y regulaci\u00f3n de medicamentos se han ido refinando, siendo mucho m\u00e1s estrictas que en el pasado para poder garantizar que los medicamentos con aprobaci\u00f3n de circulaci\u00f3n en el mercado, sean productos seguros para los consumidores y que cumplan estrictamente la funci\u00f3n encontrada en tratar enfermedades.<\/p>\n

Siendo los f\u00e1rmacos el principio activo de los medicamentos, una pregunta emergente es: \u00bfCu\u00e1l es el proceso de descubrimiento de f\u00e1rmacos? (Figura 3)<\/p>\n

El proceso comienza con la selecci\u00f3n del \u201ctarget\u201d<\/em> que es el sitio de acci\u00f3n para el f\u00e1rmaco (en esta etapa inicial son referidos como ligandos) y controla los procesos biol\u00f3gicos relacionados a la enfermedad de estudio, este debe ser validado garantizando su selecci\u00f3n como gu\u00eda en el proceso de descubrimiento (es decir, se realiza un estudio para entender c\u00f3mo \u201catacar\u201d a la enfermedad de un modo eficiente), esta aproximaci\u00f3n recibe el nombre de SBDD (del ingl\u00e9s Structure Based Drug Design). <\/em>Cabe mencionar que tambi\u00e9n pueden ser dise\u00f1ados f\u00e1rmacos sin contar con un target<\/em> definido, en ese caso la aproximaci\u00f3n de estudio ser\u00eda del tipo LBDD (del ingl\u00e9s Ligand Based Drug Design).<\/em><\/p>\n

Con el target <\/em>definido se procede al screening<\/em> de compuestos, el cual puede realizarse por HTS (del ingl\u00e9s High Throughput screening)<\/em> donde la actividad biol\u00f3gica de gran cantidad de compuestos es determinada por equipos automatizados, o por VS (del ingl\u00e9s Virtual Screening<\/em>) el cual realiza el screening in silico<\/em> (en computador) de gran cantidad de compuestos procedentes de alg\u00fan banco de datos y as\u00ed identifica posibles ligandos al target<\/em> de estudio.<\/p>\n

Despu\u00e9s de la elecci\u00f3n del hit\u00a0 (nombre que recibe el ligando en esta etapa), se procede al dise\u00f1o y planificaci\u00f3n de las modificaciones, estas etapas son H2L (del ingl\u00e9s Hit to Lead)<\/em> y LO (del ingl\u00e9s Lead Otimization)<\/em> que est\u00e1n relacionadas a la optimizaci\u00f3n de las estructuras qu\u00edmicas que adem\u00e1s de la actividad biol\u00f3gica, consideran a los procesos biol\u00f3gicos ADME (Absorci\u00f3n, Distribuci\u00f3n, Metabolismo y Excreci\u00f3n), que son fases por las cuales todo f\u00e1rmaco dise\u00f1ado para uso oral atraviesa cuando entra al organismo. Este control considera la optimizaci\u00f3n de par\u00e1metros fisicoqu\u00edmicos, toxicidad y estabilidad metab\u00f3lica utilizando modelos de sistemas biol\u00f3gicos in vitro<\/em> e in vivo<\/em>.<\/p>\n

Las consideraciones farmacol\u00f3gicas controladas y optimizadas en las etapas H2L y LO son mejoradas en la etapa pre-cl\u00ednica, con la diferencia que en esta \u00faltima la metodolog\u00eda sint\u00e9tica es modificada para garantizar una mayor escala de producci\u00f3n y conseguir monitorear los par\u00e1metros farmacocin\u00e9ticos (PK) y farmacodin\u00e1micos (PD) considerando un control estandarizado en animales.<\/p>\n

Despu\u00e9s de este proceso de optimizaci\u00f3n se llega al candidato cl\u00ednico a f\u00e1rmaco que requiere de la aprobaci\u00f3n de la entidad correspondiente en cada pa\u00eds, es necesario una evaluaci\u00f3n del estudio llevado hasta ese momento para garantizar que las pruebas en humanos sean seguras, para pasar a las etapas cl\u00ednicas (Fase cl\u00ednica I, II y III) donde son evaluados los resultados preliminares obtenidos hasta la etapa pre-cl\u00ednica y son monitoreados grupos de individuos con el fin de garantizar seguridad y tolerancia del candidato a f\u00e1rmaco\u00a0adem\u00e1s de asegurar una dosis correcta de uso.<\/p>\n

A pesar de contar con todos los estudios preliminares antes descritos que perfilan candidatos cl\u00ednicos \u00f3ptimos, no se garantiza que al llevarlo a la etapa cl\u00ednica los resultados sigan manteni\u00e9ndose alentadores. Cuando la etapa cl\u00ednica es finalizada con \u00e9xito, se garantiza la eficacia y seguridad del nuevo f\u00e1rmaco. La presentaci\u00f3n de la informaci\u00f3n completa de todos los estudios que llevaron a su descubrimiento, adecuada formulaci\u00f3n, correcto etiquetado y marca, es el paso final que permite su aprobaci\u00f3n y autorizaci\u00f3n por el ente regulador para salir al mercado, en Estados Unidos la FDA es quien regula esta etapa. Cabe mencionar que despu\u00e9s de la aprobaci\u00f3n de un f\u00e1rmaco, contin\u00faa su control por varios a\u00f1os, es decir, si se presenta el caso de efectos adversos graves puede ser retirado del mercado en cualquier momento. A esa \u00faltima etapa se le conoce como farmacovigilancia o fase cl\u00ednica IV.<\/p>\n

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Figura 3: El descubrimiento de f\u00e1rmacos. Foto original de Drug Discovery Per\u00fa Networking<\/figcaption><\/figure>\n

La poca atenci\u00f3n al largo proceso de desarrollo de f\u00e1rmacos suele mitificar muchas veces a esta labor como propia de m\u00e9dicos, cuando en realidad es un proceso exigente que engloba un trabajo multidisciplinar de m\u00e1s de un grupo de investigaci\u00f3n. La qu\u00edmica medicinal est\u00e1 en la interfaz de la s\u00edntesis org\u00e1nica, farmacolog\u00eda y biolog\u00eda. En las etapas H2L y LO, toma el total protagonismo con el fin de, mediante un dise\u00f1o ordenado y l\u00f3gico, proponer y ejecutar modificaciones estructurales que puedan permitir optimizar la actividad biol\u00f3gica observada y as\u00ed conseguir avanzar en las etapas siguientes.<\/p>\n

Adem\u00e1s de considerar la actividad biol\u00f3gica, los qu\u00edmicos medicinales tienen que lidiar con un gran n\u00famero de par\u00e1metros de optimizaci\u00f3n fisicoqu\u00edmicos, farmacocin\u00e9ticos y de metabolismo descritos anteriormente, aqu\u00ed toma mucho sentido la frase de Corwin Hansch: \u201cNadie est\u00e1 condenado a manejar tantas variables como un qu\u00edmico medicinal\u201d.<\/p>\n

Por otro lado, los qu\u00edmicos de procesos son los encargados de hacer el scale-up<\/em> de la metodolog\u00eda sint\u00e9tica desarrollada por los qu\u00edmicos medicinales. En la etapa pre-cl\u00ednica se trabaja con \u00f3rdenes de gramos en masa de compuestos, mientras que en la etapa de optimizaci\u00f3n anterior los \u00f3rdenes son de miligramos en masa de compuestos (Figura 4).<\/p>\n

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Figura 4. Importancia de la qu\u00edmica en el proceso de descubrimiento de f\u00e1rmacos contribuyendo como parte creativa de dise\u00f1o y ejecuci\u00f3n. Qu\u00edmica Medicinal y Qu\u00edmica de Procesos.<\/figcaption><\/figure>\n

Reposicionamiento de f\u00e1rmacos contra el COVID-19<\/strong><\/h3>\n

Una pregunta t\u00e1cita despu\u00e9s de esta descripci\u00f3n general ser\u00eda cu\u00e1nto tiempo lleva el proceso en ser ejecutado, y la respuesta es de 10 a 15 a\u00f1os en promedio en un proyecto exitoso.<\/p>\n

Situados en la emergencia actual causada por la pandemia del COVID-19, con una demanda activa y preocupante de la sociedad por medicamentos nuevos efectivos y seguros, esperar un proceso tan largo como el descrito es poco aplicable. Por eso, existe una estrategia llamada reposicionamiento de f\u00e1rmacos, mediante la cual f\u00e1rmacos ya existentes o candidatos cl\u00ednicos avanzados (soportadas en estudios preliminares de seguridad) son sometidos a un nuevo screening<\/em> biol\u00f3gico para poder ser \u201creutilizados\u201d en otra funci\u00f3n, pudiendo \u201csaltar\u201d etapas r\u00e1pidamente y llegar a la fase cl\u00ednica.<\/p>\n

Un ejemplo de esta estrategia es el caso del f\u00e1rmaco Remdesivir desarrollado por Gilead, inicialmente desarrollado para tratar Hepatitis C, luego reposicionado para tratar el Ebola, y actualmente est\u00e1 en fase 3 de estudios cl\u00ednicos como tratamiento de replicaci\u00f3n del SARS-CoV2. Otro caso interesante es el de la Dexametasona, parte del estudio Recovery de la Universidad de Oxford, un corticosteroide de amplio espectro utilizado por sus efectos antiinflamatorios\u00a0 e inmunosupresores que \u00a0actualmente es utilizado como tratamiento en la inhibici\u00f3n de la liberaci\u00f3n de citoquinas por la infecci\u00f3n por SARS-CoV2 mostrando una eficacia de reducci\u00f3n en mortalidad del 33.3% para pacientes con cuadro grave.<\/p>\n

Sin duda la aplicaci\u00f3n de esta estrategia es una alternativa interesante y factible en la b\u00fasqueda de nuevos f\u00e1rmacos contra el COVID-19 y es la que actualmente est\u00e1 siendo utilizada por farmac\u00e9uticas y grupos de investigaci\u00f3n.<\/p>\n

Finalmente, queda demostrada la importancia de una ejecuci\u00f3n ordenada y sistematizada en el desarrollo de nuevos f\u00e1rmacos, adem\u00e1s de la interdisciplinariedad requerida lo cual desmitifica a las ciencias mostr\u00e1ndolas como base fundamental para el progreso de este tipo de investigaciones y as\u00ed direccionar el descubrimiento de f\u00e1rmacos eficaces y seguros que puedan suplir las necesidades de la sociedad.<\/p>\n

Bibliograf\u00eda<\/strong><\/h3>\n
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  • 80 Years of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (https:\/\/www.fda.gov\/about-fda\/virtual-exhibits-fda-history\/80-years-federal-food-drug-and-cosmetic-act visitado en 08-09-2020)<\/li>\n
  • The American Chamber of Horrors album ( https:\/\/www.flickr.com\/photos\/fdaphotos\/sets\/72157696265674121 visitado en 08-09-2020)<\/li>\n
  • Wagner, J., Dahlem, A., Hudson, L. et al. A dynamic map for learning, communicating, navigating and improving therapeutic development. Nat Rev Drug Discov<\/em> 17<\/strong>, 150 (2018). https:\/\/doi.org\/10.1038\/nrd.2017.217<\/li>\n
  • Stevens, Erland. Medicinal chemistry: the modern drug discovery process<\/em>, 2014.<\/li>\n
  • Singh TU, Parida S, Lingaraju MC, et al. Drug repurposing approach to fight COVID-19. Pharmacological Reports: PR. 2020 Sep. DOI: 10.1007\/s43440-020-00155-6.<\/li>\n
  • Remdesivir Clinical Trials (https:\/\/www.gilead.com\/purpose\/advancing-global-health\/covid-19\/remdesivir-clinical-trials visitado en 08-09-2020)<\/li>\n
  • Dexamethasone results. The RECOVERY collaborative Group \u2013 University of Oxford. (https:\/\/www.recoverytrial.net\/results\/dexamethasone-results visitado en 08-09-2020)<\/li>\n<\/ul>\n

    Biograf\u00eda del autor<\/strong><\/h3>\n

    \"\"Roc\u00edo Marisol Espinoza Ch\u00e1vez es bachiller en Qu\u00edmica por la Universidad Nacional de Ingenier\u00eda UNI y MSc. en Qu\u00edmica Org\u00e1nica por la Universidade Estadual de Campinas UNICAMP en Brasil. Actualmente es candidato a doctor en la UNICAMP trabajando en el \u00e1rea de Qu\u00edmica Medicinal y S\u00edntesis Org\u00e1nica, realizando investigaci\u00f3n en los procesos H2L y LO del descubrimiento de f\u00e1rmacos para la enfermedad de Chagas. Creadora de la iniciativa Drug Discovery Per\u00fa Networking que busca promover esta \u00e1rea de investigaci\u00f3n y construir un network con investigadores y estudiantes peruanos.<\/p>\n

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